El Nicho de las Células Troncales Modulables 2

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Tejido Adiposo Intradérmico

El tejido adiposo dérmico es un tipo de tejido adiposo blanco (WAT) que en los roedores, incluidas las ratas y los ratones, forma una capa delgada continua intercalada entre la dermis propiamente dicha y el músculo esquelético del panículo carnoso. Si bien la función principal del WAT dérmico es proporcionar aislamiento térmico a los animales, varios estudios nuevos salieron a la luz en estudios recientes. Estos incluyen el papel del WAT dérmico en la inmunidad innata y la capacidad de las células WAT para modular la dinámica de regeneración de los folículos pilosos del pelaje mediante la producción de factor de crecimiento paracrino.

Papel del tejido adiposo intradérmico en el ciclo del cabello en adultos

Se observó una estrecha relación espacio-temporal entre los folículos pilosos pelados y el WAT dérmico en estudios clásicos. Los adipocitos dérmicos llenos de lípidos en las ratas aparecen justo antes del nacimiento y en estrecha asociación con la base de los folículos capilares anágenos recién formados. Más recientemente, se confirmó una dinámica de desarrollo similar para WAT ​​dérmica en ratones. Además, los estudios de expresión para marcadores de linaje WAT, C / EBPα y Fabp4, así como los estudios de rastreo de linaje muestran que en ratones (días embrionarios 16-17) las células comprometidas con el linaje adiposo aparecen en el desarrollo dermis varios días antes de la lipogénesis. Es importante destacar que un estudio reciente de Donati et al. comenzó a desentrañar la relación de señalización entre los folículos pilosos y los adipocitos dérmicos durante la morfogénesis de la piel. Demostraron que, aunque los folículos pilosos pueden aumentar la morfogénesis WAT, en principio, los folículos son prescindibles para este proceso. El WAT dérmico pudo formarse en ratones mutantes cuya morfogénesis capilar estaba bloqueada. La morfogénesis de WAT podría aumentarse aumentando la señalización de WNT canónica en el epitelio de la piel embrionaria (que incluye, entre otros, el linaje epitelial de los folículos capilares). Esto parece depender de las células epiteliales que producen diversos factores de crecimiento pro-adipogénicos (miembros de la familia de la proteína morfogenética ósea (BMP) y el factor de crecimiento de insulina (IGF)). En este sentido, se puede decir que el epitelio cutáneo forma un entorno de señalización inductiva para la adipogénesis dérmica.

Una vez formado, el WAT dérmico se cicla periódicamente en sincronía con el ciclo del cabello, de modo que se expande en grosor durante el anágeno hasta casi el doble de su tamaño en el telógeno. Esta relación cíclica entre los folículos pilosos y WAT es particularmente prominente en conejos, donde la capa adiposa diferenciada, que es discontinua y se agrupa exclusivamente alrededor de los folículos pilosos compuestos, solo es visible durante el anágeno y casi desaparece durante el telógeno. Esta capacidad del WAT dérmico para experimentar ciclos de expansión y colapso en sincronía con la regeneración del cabello, lo distingue de la mayoría de los otros depósitos de WAT en el cuerpo, que realizan un ciclo principalmente en respuesta a los requisitos metabólicos globales, como la inanición.

¿Cuál es la conexión de señalización entre el WAT dérmico y los folículos capilares? Si bien nuestro conocimiento sobre este tema está fragmentado, algunos estudios disponibles indican que la señalización WAT puede modular varios eventos del ciclo del cabello. Durante el telógeno temprano, WAT produce ligandos BMP, en particular ciclos de expresión de Bmp2 fuera de fase con el ciclo intra-folicular Wnt / β-catenina, dividiendo así el telógeno convencional en dos nuevas fases funcionales: refractaria y competente para la regeneración del cabello; caracterizados por alta y baja señalización BMP, respectivamente. El novedoso hallazgo de que la expresión 2/4 periódica de proteínas morfogénicas óseas dérmicas a gran escala (BMP) puede manipular la actividad de las células madre del cabello provocó un nuevo concepto de que las células madre también pueden ser reguladas por el macroambiente de señalización de nicho adicional Este macroambiente refractario impulsado por BMP es esencial para el patrón normal de la regeneración del cabello en ratones adultos, donde se forman dominios distintos en los folículos pilosos delimitados por límites agudos de anágenos-telógenos. También descubrimos que el tejido adiposo intradérmico también está involucrado en la modulación del patrón de onda regenerativa que ocurre en una población de folículos capilares. Siguiendo esta idea, descubrimos señales intradérmicas adicionales, incluidas DKK-1 y SFRP-4, y demostramos que la homeostasis de las células madre puede ajustarse mediante señales activadoras / inhibidoras derivadas de fuentes foliculares intra/extra. Durante el inicio anágeno, la expansión proliferativa de los progenitores adiposos en el WAT dérmico se acompaña de la producción de la subunidad A del factor de crecimiento derivado de plaquetas (Pdgfa) que parece promover la entrada anágena, probablemente a través de la señalización de PDGF a las papilas dérmicas. Es importante destacar que la señalización paracrina de WAT puede proporcionar un efecto modulador en la progresión del ciclo del cabello, en lugar de ser un requisito absoluto. De hecho, los folículos pilosos vibrissa se aíslan del WAT dérmico mediante una gruesa cápsula de colágeno y un seno cavernoso de sangre, pero se someten a ciclos rápidos de cabello.

Alteración del macroambiente de la piel durante el envejecimiento

Durante el telógeno refractario, BMP-6 y FGF-18 liberados de la capa de protuberancia interna K6 + de los folículos capilares suprimen la actividad de las células madre capilares y las mantienen en estado inactivo. Como progresión de telógeno refractario a telógeno competente, la papila dérmica secreta FGF-7, FGF-10, TGF-β2 y noggin para activar el germen capilar. Fuera del folículo, las señales liberadas por las células o el tejido intradérmico también pueden manipular la actividad de las células madre. BMP-2, DKK-1 y SFRP-4 secretados por adipocitos intradérmicos pueden servir como inhibidores para disminuir el umbral de activación de las células madre del cabello. En contraste, el factor de crecimiento derivado de plaquetas α (PDGF-α) liberado por las células precursoras de adipocitos (APC) está involucrado en la activación de los gérmenes capilares. Una vez que comienza la regeneración, este proceso puede propagarse a los folículos telógenos competentes circundantes como ondas de cabello a través de la folistatina emitida por los adipocitos intradérmicos. En ratones que envejecen, el ciclo de regeneración puede retrasarse por la sobreexpresión de los inhibidores intradérmicos, como BMP-2, DKK-1 y SFRP-4. Además, la señal de propagación, la folistatina también se regula con el envejecimiento, lo que inhibe la propagación de las ondas capilares y da como resultado un área de regeneración más pequeña.

La evidencia adicional en apoyo de la señalización que conecta el tejido adiposo y los folículos pilosos surge de estudios recientes sobre la leptina, una hormona derivada de WAT. La ablación de la señalización de leptina en ratones db / db, mutante para el receptor de leptina, retrasa notablemente la entrada de anágenos, mientras que la inyección intradérmica de leptina induce nuevos anágenos. Además, a concentraciones suprafisiológicas, la leptina puede inhibir la fase anágena in vitro en los folículos vibrissa cultivados. Se necesitan estudios futuros para establecer la contribución a la leptina moduladora del ciclo capilar a partir de fuentes paracrinas locales (WAT dérmica) versus fuentes sistémicas que no tienen conexión física con los folículos capilares (depósitos de WAT subcutáneos viscerales y profundos).

Entre otras funciones especializadas del WAT dérmico, un estudio reciente demostró que es un componente importante del sistema inmune innato de la piel. Los progenitores WAT dérmicos pueden detectar directamente la infección bacteriana y lanzar una respuesta rápida, que consiste en la expansión del tejido (a través de la explosión proliferativa) y la secreción del péptido antimicrobiano, catelicidina. Es probable que el trabajo futuro descubra roles especializados adicionales para el WAT dérmico y aumente el conocimiento de la heterogeneidad regional del tejido WAT.

La evidencia adicional en apoyo de la señalización que conecta el tejido adiposo y los folículos pilosos surge de estudios recientes sobre la leptina, una hormona derivada de WAT. La ablación de la señalización de leptina en ratones db / db, mutante para el receptor de leptina, retrasa notablemente la entrada de anágenos, mientras que la inyección intradérmica de leptina induce nuevos anágenos [30]. Además, a concentraciones suprafisiológicas, la leptina puede inhibir la fase anágena in vitro en los folículos vibrissa cultivados [31]. Se necesitan estudios futuros para establecer la contribución a la leptina moduladora del ciclo capilar a partir de fuentes paracrinas locales (WAT dérmica) versus fuentes sistémicas que no tienen conexión física con los folículos capilares (depósitos de WAT subcutáneos viscerales y profundos).

Entre otras funciones especializadas del WAT dérmico, un estudio reciente demostró que es un componente importante del sistema inmune innato de la piel [16]. Los progenitores WAT dérmicos pueden detectar directamente la infección bacteriana y lanzar una respuesta rápida, que consiste en la expansión del tejido (a través de la explosión proliferativa) y la secreción del péptido antimicrobiano, catelicidina. Es probable que el trabajo futuro descubra roles especiales adicionales para el WAT dérmico y aumente el conocimiento de la heterogeneidad regional del tejido WAT.

Sistema inmune

El sistema inmune funciona para proteger al cuerpo contra los microorganismos que causan enfermedades, incluidas las bacterias, hongos, virus, etc. El sistema de defensa del cuerpo, que es una red que coordina las acciones de las células, los tejidos y los órganos, no solo protege contra la invasión de patógenos, sino también a través de Las respuestas inflamatorias y la producción de citocinas también regulan la regeneración de los tejidos.

Los eventos moleculares y celulares que subyacen a la respuesta inmune mediaron la regeneración capilar

Esta idea está respaldada por investigaciones previas que demostraron que las heridas de la piel pueden inducir el crecimiento del cabello a través de señales apoptóticas que regulan el reclutamiento dependiente de la quinasa 1 (ASK1) y la activación de los macrófagos que luego aumentan la expresión de Tnf-α. Se descubrió que Tnf-α acelera la cicatrización de heridas a través de mecanismos paracrinos. El activador del receptor de NF-κB (RANK) es importante para controlar el ciclo del cabello. Tnf-α también se ha implicado en la regeneración en otros sistemas. Por ejemplo, se muestra que Tnf-α estimula la angiogénesis, la protección y la supervivencia mediadas por células madre a través de un mecanismo dependiente de NF-κB. Además, los osteoclastos de reabsorción ósea estimulados por RANKL que también podrían afectar la movilización de progenitores hematopoyéticos al reducir los componentes del nicho de células madre SDF-1 (CXCL12), factor de células madre (SCF) y osteopontina a lo largo del endosteum. Además, un estudio reciente también demostró que los macrófagos perifoliculares están involucrados en la activación cíclica de células madre del folículo piloso adulto [38]. Encontraron que el número de macrófagos aumentó en el telógeno medio y disminuyó progresivamente en el telógeno tardío antes del inicio de la activación de HF-SC. La reducción de macrófagos, que resultó de la apoptosis, es responsable de estimular las células madre del folículo piloso y la reentrada anágena a través de la activación de la señalización de β-catenina/Wnt.

Otros mediadores inflamatorios, incluidas las prostaglandinas (PG), también juegan un papel importante durante el proceso de curación de heridas y la regeneración de tejidos. Los PG, un grupo de compuestos lipídicos fisiológicamente activos metabolizados a partir del ácido araquidónico, ejecutan su función a través de efectos tanto autocrinos como paracrinos. Los diferentes tipos de PG que se derivan de una variedad de isoformas de sintasa tienen funciones diferentes e incluso opuestas. Se ha visto que los folículos pilosos producen y metabolizan PG. El aumento de los niveles de PG por la expresión ectópica de la ciclooxigenasa-2 epidérmica (COX-2) conduce a la formación de una capa escasa de cabello graso y a la hiperplasia de las glándulas sebáceas. PGE2 puede proteger a los ratones de la pérdida de cabello inducida por la radiación y se encontró que la aplicación tópica de PGF2α induce la reentrada anágena en el modelo de ratón. Además, el bimatoprost, el análogo de PGF2α, fue aprobado por la FDA para su uso en el alargamiento de pestañas humanas. Sin embargo, en contraste con PGE2 y PGF2α que pueden estimular la regeneración del cabello, PGD2 produce un efecto opuesto que inhibe el crecimiento del cabello tanto en humanos como en ratones a través del receptor Gpr44 acoplado a la proteína G.