El Nicho de las Células Troncales Modulables 3

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Detección de quórum y regeneración de tejidos

En general, se cree que el proceso de regeneración se produce a través de una condición uno a uno por el cual la estimulación de una célula troncal conduce a la activación de esa célula troncal individual. Sin embargo, este es un proceso de regeneración ineficiente. ¿Se puede obtener la respuesta de regeneración estimulando solo algunas células o señales clave? Recientemente, descubrimos accidentalmente que la regeneración podría ocurrir a través de un proceso de toma de decisiones colectivas. Al arrancar los pelos con una disposición adecuada, se activaron hasta 5 veces más vellos, los pelos en reposo se desconectaron para regenerarse. Sin embargo, si el número de pelos arrancados estaba por debajo de un límite, no se regeneraron pelos, incluidos los arrancados. Este tipo de regeneración es un proceso dependiente de este límite, que proporciona un ejemplo a nivel de órgano de detección de quórum. La detección de quórum es un proceso de toma de decisiones autónomo cuando se cumplen ciertos criterios dentro de la población que responde. Cada elemento individual estima el número de otros componentes con los que interactúan. Entonces, se produce una respuesta cuando se alcanza un límite. Se ha invocado la detección de quórum para describir la comunicación de célula a célula de las bacterias, lo que afecta la regulación génica en respuesta a las fluctuaciones de densidad de la población. Se ha utilizado un circuito sintético en levadura para lograr comportamientos colectivos versátiles, incluida la detección de quórum. La detección de quórum también se ha utilizado con éxito para explicar el comportamiento de los insectos sociales como las hormigas y las abejas melíferas para su toma de decisiones colectiva.

En realidad, ¿cómo la población folicular “emite y cuenta su voto” en la detección de quórum? El diseño arquitectónico básico puede ser el siguiente. Primero, hay un estímulo para algunos, pero no todos, los elementos individuales. Segundo, un elemento estimulado envía una señal. Tercero, cada elemento mide la señal de su entorno. Finalmente, se toma una decisión local dentro de la población en una forma de todo o nada. Los modelos más simples de detección de quórum se basan en la idea de una sustancia de señalización que se propaga por difusión, ya que la concentración en estado estable de dicha sustancia reflejará naturalmente la densidad espacial de las fuentes que la producen. Sin embargo, debido a que el entorno de la piel es más complejo, y el modelo matemático de los resultados experimentales estimó que el rango de acción de la señal de quórum era de alrededor de 1 mm mayor de lo esperado para una señal molecular difusible. Esto sugirió que se requiere un vector celular móvil intermedio para la respuesta observada. El análisis molecular y genético descubrió que esta detección de quórum a nivel de órganos se logra mediante una cascada de respuesta inmune de dos pasos. Los primeros folículos pilosos lesionados liberarán CCL2 que recluta macrófagos secretores de TNF-α, que se acumulan y señalan a los folículos tanto desplumados como desconectados. Luego, el TNF-α, que actúa a través de la vía NF-κB, estimula en última instancia la regeneración del cabello mediante la activación de la señalización de Wnt (Fig. 4).

El comportamiento regenerativo de detección de quórum en una población de cabello puede ser inducido por depilación cuantitativa y topológica del cabello

Lesiones menores, ej. depilarse el cabello, induciría la regeneración del cabello. Usando un procedimiento de desplume diseñado adecuadamente, se puede lograr una respuesta de regeneración más eficiente que indujo la activación de hasta 5 veces más vellos en reposo adyacentes y desenchufados. Este tipo de regeneración es un proceso de todo o nada dependiente del umbral, que proporciona un ejemplo de detección de quórum a nivel de órgano. Este proceso está mediado por una cascada de respuesta inmune de varios pasos. Primero, el depilado del cabello conduce a la apoptosis de los queratinocitos del cabello, luego CCL2 será liberado por los queratinocitos apoptóticos. Mientras tanto, los factores de quiescencia intracelular de las células madre, BMP-6 y FGF-18 están regulados negativamente, lo que disminuye el umbral de inhibición para la activación de las células madre del cabello. En segundo lugar, CCL2 reclutará macrófagos secretores de TNF-α. Cuando se acumulan suficientes macrófagos dentro de la región de desplume y alcanzan el umbral, todos los pelos, incluidos los pelos arrancados y desenchufados, se regeneran simultáneamente.

Este trabajo demuestra que un circuito celular de detección de quórum puede integrar las lesiones moleculares existentes, la respuesta inmune y las vías moleculares relacionadas con la regeneración de múltiples órganos para cuantificar la angustia. La población de células madre luego decide si ignorar el estímulo como insignificante o responder con una respuesta regenerativa cooperativa a gran escala cuando se alcanza un límite.

Estaciones y ritmo circadiano

Además de los moduladores paracrinos locales, los folículos capilares están regulados por cambios fisiológicos que tienen lugar en todo el cuerpo. Quizás uno de los moduladores más destacados de la fisiología corporal es el reloj circadiano, una vía de señalización que oscila prominentemente con una periodicidad de 24 horas debido al robusto componente de bucle de retroalimentación negativa incorporado. La actividad transcripcional de Clock y Bmal1 regula la expresión rítmica diaria de los llamados genes de salida de reloj, con algunos objetivos circadianos que se elevan en el nadir y otros en el cenit. La fase del reloj circadiano se ajusta a la hora del día en el reloj circadiano central ubicado dentro del núcleo supraquiasmático (SCN) en respuesta a los cambios estacionales en la duración de la luz del día, así como a la migración entre zonas horarias. El reloj SCN luego señala para ajustar las fases de los relojes locales dentro de varios tejidos periféricos (Fig. 1).

Eventos moleculares y celulares que subyacen a los efectos del ritmo circadiano en la regeneración del folículo piloso

Aunque no son exclusivos de la piel, los relojes circadianos periféricos prominentes operan en varios compartimentos de la piel, incluidos los folículos pilosos. Hasta la fecha, el reloj ha estado implicado en la modulación de varios aspectos de la regeneración del folículo piloso. Durante la fase telógena y tras la iniciación anágena, los genes del reloj se expresan prominentemente en los progenitores epiteliales de los gérmenes secundarios del cabello. Funcionalmente, los ratones nulos Bmal1 muestran un retraso en la activación proliferativa de los progenitores de gérmenes capilares y presentan un retraso de inicio anágena. Es importante destacar que los ratones con deleción Bmal1 específica del tejido en el epitelio de la piel no tienen un inicio anágeno tardío, lo que sugiere que este defecto del ciclo del cabello en mutantes de la línea germinal Bmal1 no es autónomo en las células, sino que depende de la actividad del reloj en la papila dérmica o en factores humorales sistémicos controlados por reloj.

La actividad del reloj también está presente en las células madre abultadas durante las fases telógena y anágena. Curiosamente, Janich et al. mostró que la actividad circadiana, medida por un reportero de reloj fluorescente, es heterogénea en el bulto, con subpoblaciones de reportero alto y reportero bajo. Curiosamente, la proporción de células madre reportero-altas experimenta cambios cíclicos prominentes en sincronía con el ciclo del cabello, con el mayor porcentaje durante la anágena. En comparación con la expresión génica, la subpoblación de bulto alto reportero se enriqueció para los mediadores de las vías de señalización Wingless-Int (WNT) y Transforming Growth Factor β (TGF-β), cuya actividad está implicada en la activación de las células madre. Estos datos sugieren que pueden existir ciclos diarios de respuesta de señalización por parte de las células madre abultadas, lo que puede hacer que sean más o menos receptivas para la activación en diferentes momentos durante el día. Esta hipótesis aún no se ha probado exhaustivamente en ensayos in vivo.

Durante la anágena madura, los genes del reloj se expresan prominentemente en la matriz del cabello, la papila dérmica y otros compartimentos foliculares [59,61]. En lugar de regular la duración de la fase anágena (la longitud de los pelos del club en ratones mutantes circadianos no es significativamente diferente de la de los ratones de control de tipo salvaje), el reloj activa la progresión de las células de la matriz capilar hacia la mitosis al nivel de G2 / M punto de control del ciclo celular. De hecho, se encuentran significativamente más células de matriz mitótica en los folículos capilares anágenos de ratón durante la noche subjetiva / temprano en la mañana en comparación con el medio día. Este ciclo diario de proliferación de la matriz capilar tiene dos implicaciones. A lo largo del día, el crecimiento del cabello es desigual, pero en cambio ocurre con un “golpe” sutil. Más importante aún, la sensibilidad diaria de los folículos capilares que se regeneran activamente al estrés genotóxico, como la radiación γ, varía significativamente entre la noche y el día. De hecho, la exposición de ratones de tipo salvaje a la misma dosis de radiación γ en la mañana, durante el pico mitótico, resultó en una pérdida de cabello significativa en comparación con la tarde, cuando menos células mitóticas dotaron a los folículos capilares de mayor resistencia. Las respuestas de pérdida de cabello dependientes de la hora del día a la radiación estuvieron ausentes en ratones nulos Cry1 / Cry2 defectuosos para el reloj circadiano.

Recientemente, un sistema de cultivo in vitro de folículo piloso se convirtió en una herramienta importante para estudiar los efectos autónomos celulares del reloj circadiano en humanos. Al-Nuaimi y col. demostró que el silenciamiento mediado por siRNA de genes circadianos BMAL1 o PERIOD1 retrasó la transformación anágena a catágeno de los folículos pilosos del cuero cabelludo masculino. Además, Hardman et al. mostró que el reloj circadiano también afecta la melanogénesis del folículo piloso: el silenciamiento del reloj mediado por siRNA aumenta la pigmentación del folículo piloso. Estos resultados interesantes sugieren la participación del reloj circadiano como regulador del ciclo del cabello y de la pigmentación del folículo piloso. Sin embargo, esto debe estudiarse más para revelar el posible papel del reloj circadiano en estos procesos.