El Nicho de las Células Troncales Modulables 4

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Hormonas que regulan la muda estacional y el ciclo del folículo piloso en mamíferos

Algunos animales son claramente estacionales. Los mamíferos estacionales viven en ambientes más fríos con estaciones distintas. Muchas actividades fisiológicas, como la cría, la hibernación y la muda de pieles se sincronizan con los cambios estacionales debido a los cambios en la duración del día en lugar de los cambios de temperatura. Para los reproductores estacionales que se reproducen durante un período específico del año, la muda se produce después de la temporada de reproducción y, por lo tanto, está estrechamente relacionada con el final de la actividad de reproducción. En mamíferos, los estudios sobre comadrejas, visones y ciervos que son criadores de días cortos (<12 horas de luz), sugieren que la muda estacional está mediada por la melatonina, una hormona principal sintetizada rítmicamente por la glándula pineal. La regulación del ritmo circadiano se logra mediante la capacidad de la melatonina para manipular la expresión de los genes del reloj. Las “células calendario” de tejido periférico expresan receptores de melatonina de alta afinidad que son sensibles a la duración de la exposición a melatonina. Al recibir la señal de melatonina, las células del calendario pueden mediar la secreción de prolactina, que aumenta durante los días largos (verano) y disminuye durante los días cortos (invierno). Después de la ovulación, los niveles de prolactina aumentan y se produce una muda estacional. La prolactina puede inducir una muda temprana que conduce a una ronda posterior de crecimiento del cabello en cabras de cachemir. Está claro que el eje melatonina-calendario celular-prolactina es una de las principales vías involucradas en la muda estacional. Aunque el mecanismo preciso de cómo la melatonina regula el crecimiento del cabello aún es oscuro, el hecho de que la melatonina puede inducir la secreción de prolactina que puede inducir la regresión del folículo piloso proporciona una pista sobre cómo puede funcionar la melatonina (Fig. 5 ).

Efectos hormonales en la regeneración del cabello y las plumas

El lado derecho de la figura representa el papel de las hormonas en el ciclo del pelo de los mamíferos. El lado izquierdo representa el papel de las hormonas en el ciclismo de plumas de aves. En los mamíferos, la melatonina liberada de la glándula pineal interactúa con sus receptores en las células del calendario de la glándula pituitaria y los tejidos periféricos para regular el reloj circadiano. Esto indica la liberación de prolactina de la glándula pituitaria que estimula el ciclo del folículo piloso. En las aves, la prolactina desempeña un papel similar para estimular el ciclismo de plumas. Sin embargo, en capas, la activación de la hormona tiroidea (T4 convertida en T3) dentro de la glándula pituitaria, controlada por DiO2, estimula el eje de la gónada pituitaria del hipotálamo (eje HPG). La posterior liberación de progesterona de la gónada induce la muda y estimula el ciclo de las plumas, mientras que la liberación de andrógenos o estrógenos inhibe la muda. Si bien la influencia de las hormonas en la regeneración del apéndice de la piel y la morfogénesis es bien reconocida, el mecanismo aún no se ha investigado.

Además de la muda, también se descubrió que la melatonina participa en el ciclo de regeneración del cabello. Se informó que el receptor de melatonina, MT1, existe en los queratinocitos del folículo piloso y en los fibroblastos de la papila dérmica, y MT2 está regulado por aumento en el anágeno tardío a través del catágeno, y regulado por disminución en el telógeno. Además, Kobayashi confirma que los folículos pilosos humanos y de ratón son sitios extrapinosos de síntesis de melatonina.

Hormonas Sexuales

Papel de las hormonas sexuales en mamíferos

Si bien las hormonas discutidas anteriormente pueden influir en la variación estacional de los apéndices de la piel, las hormonas sexuales pueden alterar los fenotipos de los apéndices de la piel para servir a diferentes propósitos durante la vida de un organismo. Las hormonas sexuales (andrógenos y estrógenos) se sintetizan principalmente en las gónadas. El inicio de la síntesis de estrógenos tiene lugar en las células de la teca ovárica que convierten el colesterol en androstenediona. Dentro del ovario, la androstenediona es absorbida por las células de la granulosa y convertida en estrona o testosterona que luego se convierte en estradiol. La mayor parte de la testosterona se sintetiza en las células de Leydig de los testículos en respuesta al eje hipotalámico-hipofisario-testicular. La liberación de GnRH del hipotálamo estimula la liberación hipofisaria de LH y FSH, lo que desencadena la producción de testosterona en los testículos. La aromatasa convierte la testosterona en estradiol y la 5-alfa reductasa convierte la testosterona en dihidrotestosterona, la forma de andrógenos más activa.

Estas hormonas también se producen en menor medida en las glándulas suprarrenales y otros sitios en todo el cuerpo, incluida la piel. La piel tiene la capacidad de sintetizar y convertir los precursores hormonales en sus formas activas cuyas acciones pueden cambiar la morfología de los pelos e influir en el mantenimiento y reparación de la piel durante el envejecimiento. Los apéndices de la piel se reemplazan cíclicamente. Esto permite la formación de apéndices de piel pigmentados y de diferentes formas en diferentes etapas de la vida o en diferentes estaciones. Por ejemplo, los pelos de vertebrados jóvenes son finos y carecen de pigmento. La liberación de hormonas sexuales durante la pubertad cambia la naturaleza de estos apéndices cutáneos. Las células madre del cabello son inducidas a formar pelos más largos y gruesos en diferentes regiones del cuerpo. Más adelante en la vida, los ciclos capilares pueden producir filamentos capilares más delgados o incluso regresar a los vellos. El grosor y la elasticidad de la piel disminuyen a medida que los niveles de andrógenos disminuyen con la edad avanzada. Los niveles de estrógeno aumentan a medida que disminuyen los niveles de andrógenos, tal vez a través de la acción de la aromatasa. La terapia de reemplazo hormonal mejora la condición del envejecimiento de la piel. Por otro lado, en ratones la castración mejora la tasa de curación de heridas, posiblemente regulando la inflamación en respuesta a las heridas. Además, durante el embarazo y la lactancia, el ciclo del pelo del ratón se detiene aparentemente en respuesta a niveles elevados de prolactina que actúan a través de la vía de señalización Jak / Stat5.

En los humanos, los receptores de andrógenos y estrógenos se localizan en la papila dérmica, un centro de señalización especializado dentro de la dermis. Los queratinocitos humanos no muestran la activación de la señalización de AR, lo que sugiere que pueden no ser las células que responden, sin embargo, hHa7, una queratina capilar tipo I tiene un elemento de respuesta a los andrógenos en su promotor y se informó que es inducida por andrógenos. Se ha sugerido que el IGF-1 inducido por andrógenos puede mediar algunas de las actividades de señalización paracrina en los folículos capilares en respuesta a los andrógenos. Los receptores hormonales pertenecen a la familia de los receptores nucleares que, al unirse a sus ligandos respectivos, se traslocan del citoplasma al núcleo e inducen la transcripción de genes específicos. Curiosamente, diferentes regiones del cuerpo muestran respuestas diferenciales a los niveles hormonales circulantes. Por ejemplo, en los animales que envejecen, los andrógenos pueden inducir el crecimiento de pelos en la piel del rostro (bigote, barbas) pero inducir la regresión de los pelos del cuero cabelludo (ver la sección sobre alopecia androgenética a continuación). La especificidad de esta respuesta se ajusta mediante la unión de los receptores nucleares a una lista creciente de coactivadores. Desafortunadamente, los pelos de los ratones no muestran dimorfismos sexuales y no pasan por la pérdida de cabello análoga a la alopecia androgenética, por lo que no son un modelo adecuado para explorar la etiología de esta enfermedad.

Compromiso de hormonas sexuales en enfermedades humanas

Los defectos en las hormonas y la señalización hacia abajo pueden conducir a una variedad de enfermedades humanas, cáncer de mama, cáncer de ovario, feminización testicular, hirsutismo, etc.

Alopecia androgenética

La alopecia androgenética (AGA) es una enfermedad común de la piel en la cual la fase anágena del ciclo del cabello se acorta en las áreas afectadas, lo que conduce a la miniaturización de los pelos. Aunque los testículos sintetizan el 95% de la testosterona, el 5% se convierte localmente a partir de precursores en los tejidos periféricos, incluida la piel. La piel también expresa 5α-reductasa que convierte la testosterona en dihidrotestosterona altamente activa (DHT). DHT se une con alta afinidad al receptor de andrógenos (AR), un factor de transcripción que reside dentro de la papila dérmica que induce la expresión de varios genes. Las personas que carecen de 5α-reductasa no desarrollan AGA. Los números AR más altos están asociados con la papila dérmica de los folículos pilosos calvos en comparación con los folículos pilosos no calvos. La expresión de algunas variantes de AR también se correlaciona con AG. La β-catenina desempeña un papel temprano y esencial en la inducción del ciclo capilar. Se ha demostrado que el AR se une a la β-catenina e inhibe la vía de señalización Wnt canónica al inducir Dkk que luego inhibe el crecimiento de queratinocitos y conduce a AGA. El papel de los correguladores AR en este proceso aún no está claro en este momento.

Los posibles tratamientos para AGA se dirigen a 1) 5α-reductasa o 2) la endotelia que proporciona nutrientes a los folículos capilares. La 5α-reductasa se ha dirigido mediante el uso de inhibidores (como Finasterida o Minoxidil) que tienen cierto éxito. La vascularización de la piel regula el tamaño del folículo piloso y se reduce en el cuero cabelludo de pacientes con AGA. A través del diálogo cruzado con las células endoteliales, las células de la papila dérmica humana liberan VEGF e IGF-1 que promueven la angiogénesis.

A diferencia del andrógeno, la señalización de estrógenos a través del receptor de estrógenos 1 (ESR1) conduce a un aumento de la relación telógeno: anágeno. Durante el embarazo humano, la regeneración del cabello se suprime debido al aumento de los niveles de estrógenos, mientras que los pelos se mantienen en telógeno durante el embarazo en ratones. La aplicación de estrógenos exógenos puede mantener los pelos en el telógeno mientras que los inhibidores de estrógenos inducen la proliferación y la entrada al anágeno. El estrógeno induce niveles elevados de TGF-β2 que conducen a una transición anágena-catágena temprana y la inducción posterior de BMP4 conduce al mantenimiento del telógeno.

Hirsutismo

El hirsutismo es la aparición del crecimiento del vello facial y axilar con patrón masculino en mujeres en edad reproductiva. El hirsutismo a menudo se asocia con el síndrome de ovario poliquístico, en el que el aumento de los niveles circulantes de andrógenos e insulina acompaña a la formación de quistes ováricos. La investigación basada en corderos hembras y monos rhesus encontró que la exposición embrionaria a altos niveles de andrógenos condujo a un aumento de los niveles circulantes con una hipersensibilidad a los andrógenos más adelante en la vida. El síndrome parece ser el resultado de un desequilibrio de varias hormonas a lo largo del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal que pueden surgir de la exposición temprana a los andrógenos. El hirsutismo se trata actualmente con antiandrógenos.

Hermafroditismo

Las personas que muestran gónadas masculinas y femeninas se conocen como hermafroditas. Gran parte de nuestro conocimiento del hermafroditismo se basa en estudios en animales. En los metazoos, la determinación del sexo masculino está regulada por el gen Sry ubicado en el cromosoma Y. Esto conduce a la expresión de factores de transcripción DMRT que pueden regular los genes de determinación testicular y ovárica. En ratones, se requiere DMRT1 para la diferenciación y mantenimiento de células somáticas y germinales en la gónada masculina. Los ratones transgénicos condicionales Dmrt1 hembras que dirigen la expresión al ovario suprimieron Foxl2 (el gen que mantiene la determinación del sexo femenino) y otros genes específicos de ovario y aumentaron la expresión de genes involucrados en la determinación de los testículos. Esto condujo a la reprogramación de tejidos y la conversión del ovario en un testículo.

Envejecimiento

El envejecimiento es un proceso fisiológico asociado con un deterioro progresivo en la capacidad de los tejidos para repararse y regenerarse. Se cree que el agotamiento de las células troncales desempeña un papel importante en el deterioro funcional dependiente del envejecimiento de la regeneración de tejidos. Sin embargo, el número de células troncales de tejido no tiene que disminuir durante el envejecimiento.

Efectos del envejecimiento sobre la regeneración del folículo piloso

Nuestro estudio reciente mostró que los folículos capilares en la piel vieja permanecen en la fase de reposo durante mucho más tiempo que en la piel más joven. Además, la onda capilar se propaga a una velocidad reducida y los dominios capilares se fragmentan en regiones de menor tamaño. Hay cinco posibles explicaciones para los efectos del envejecimiento en la regeneración del cabello: 1) las señales inductoras del cabello, como las proteínas de la vía Wnt, pueden regularse negativamente con el envejecimiento, 2) las señales de propagación o activadores secretados por los folículos o macroambientes anágenos vecinos están disminuidos regulado, 3) los HF antiguos no pueden responder eficazmente a las señales o activadores que se propagan, 4) las células madre están agotadas, y 5) los inhibidores de la señal Wnt, como DKK y SFRP o BMP, se activan en ratones viejos e inhiben el reingreso anágena y propagación de ondas capilares. La clasificación por citometría activada por flujo (FACS) y el análisis de marcadores de células madre revelaron que el número de células madre del pelo y los marcadores que expresan son compatibles entre ratones jóvenes y viejos [144], lo que es consistente con el hallazgo anterior de que la alopecia humana asociada al envejecimiento no está asociada con pérdida de células madre pero como resultado de una deficiencia de progenitores de gérmenes capilares y la incapacidad de activar las células madre capilares. Además, el pelo intra-folicular que induce la vía de señalización de Wnt / β-catenina está intacto en ratones envejecidos. Estos resultados implican que el macroambiente extra folicular en lugar de las células madre puede ser responsable de las alteraciones de la regeneración capilar relacionadas con el envejecimiento.

Esta hipótesis fue confirmada por un experimento en el que se rescató el defecto de regeneración en el envejecimiento de la piel cuando se trasplantó en un ratón joven. Sin embargo, otro estudio reciente sugiere que el entorno sistémico puede no desempeñar un papel importante en retrasar la activación de las células madre del cabello porque la parabiosis no puede rescatar los retrasos en el envejecimiento de la regeneración de la IC. Descubrieron que la declaración funcional de las células madre de HF en ratones envejecidos es el resultado del enriquecimiento del factor nuclear intrínseco de las células T activadas c1 (NFATc1) y BMP local (o extrínseco). A través de la señal de inhibición de NFATc1 y BMP, los HFSC envejecidos pueden volver a niveles más juveniles. De manera similar, nuestro estudio reciente demostró que el macroambiente extra-folicular expresa periódicamente activadores (folistatina, etc.) e inhibidores (Bmp2, Dkk1, Sfrp4, etc.) del crecimiento del folículo y se coordina con la señalización intra-folicular de Wnt / β-catenina regular el ciclo de regeneración capilar (Fig. 3). En ratones que envejecen, el activador está regulado negativamente, lo que da como resultado pequeños dominios del ciclo del cabello porque no se favorece la propagación de las ondas capilares. Mientras tanto, el aumento de la expresión de inhibidores en ratones envejecidos conduce a la retención de telógeno porque se bloqueó el reingreso anágeno. Estos dos estudios independientes ilustraron que las células madre del cabello están reguladas por señales locales pero no sistémicas. Este punto de vista fue confirmado por otro grupo que indicó que los niveles de adipocitos dérmicos Bmp2 son más altos en ratones envejecidos, lo que afecta la activación de las células madre del cabello. Además, 1. La activación de Notch y la expresión del ligando de Notch (Delta) aumentaron mientras que las células madre musculares viejas (células satélite) se expusieron a suero joven 2. Se estimuló la proliferación de hepatocitos envejecidos y el complejo cEBP-α se restableció a los niveles observados en animales jóvenes después de realizar una parabiosis heterocrónica, lo que ofrece un soporte adicional de que la función de las células madre que envejecen aún está intacta y puede responder adecuadamente cuando se coloca en una cría. ambiente. Sin embargo, aunque nuestros y otros estudios indicaron que la función de las células madre puede rescatarse parcialmente mediante la corrección de las señales intrínsecas y extrínsecas, la capacidad de regeneración no se restaura totalmente, lo que implica que las células madre en sí mismas, pero no el medio ambiente, también pueden asumir una responsabilidad parcial del proceso de envejecimiento.

Las interacciones tisulares adicionales que involucran folículos capilares deben investigarse más a fondo

El área de abultamiento del folículo piloso se puede dividir en varios compartimentos pequeños, que están compuestos por distintas poblaciones celulares expresadas en diferentes marcadores celulares, incluidos CK15, CD34, Lgr5, etc. Recientemente Brownell et al identificaron un nuevo Conjunto de células que expresan Gli1 dentro del área del bulbo que puede responder a las señales neuronales de Sonic Hedgehog (Shh) para crear un nicho de células madre perineurales dentro del bulbo telógeno. Las células foliculares positivas a Gli1 no solo funcionan como células madre multipotentes para regenerar los folículos pilosos cíclicamente, sino que también se convierten en células madre epidérmicas después de la lesión bajo el control del nicho de células madre perineurales. Estos resultados no solo ilustran que las células madre adultas mantienen los folículos capilares que expresan el gen de respuesta Shh, Gli1, sino que también revelan que el sistema nervioso también juega un papel importante en la regulación de las células madre. Este concepto también fue respaldado por el hallazgo de que las señales adrenérgicas periféricas son necesarias para la movilización inducida por G-CSF de células progenitoras murinas.

La evidencia también indicó que las células madre pueden regularse mediante la interacción dinámica de los sistemas inmunitario y nervioso. Cuando se enfrentan a tensiones fisiológicas o patológicas, los osteoclastos se expandirán y activarán, luego liberarán varias enzimas proteolíticas que permitirán que los tallos hematopoyéticos y las células progenitoras (HSPC) salgan de la médula ósea (BM) y entren al torrente sanguíneo para participar en la defensa del huésped y la reparación de órganos. Dicha reacción se inicia mediante una reducción en los niveles de SDF-1 en el BM y un aumento en la sangre periférica, así como una mayor expresión de CXCR4 en el BM, todo lo cual mejorará la liberación de catecolaminas y aumentará la expresión del receptor β-adrenérgico en HSPC. Estas observaciones nos inspiran el concepto de que todos los factores, activadores o inhibidores derivados de muchas fuentes dentro del macroambiente, se integrarán dentro de una red complicada para modular la actividad de las células madre; es decir, la entrada de diferentes fuentes será “tomada en consideración” por las células madre.

La comunicación entre diferentes tipos de células y tejidos es mutua y complicada. Las células madre pueden ser reguladas por las señales ambientales y viceversa. Por ejemplo, la piel está compuesta de una variedad de células y tejidos derivados del ectodermo y el mesodermo. Para hacer que estas células y tejidos se modelen y funcionen sin problemas y con precisión, es muy importante que haya una conversación cruzada entre ellos. Es bien sabido que el grosor de la capa de adipocitos intradérmicos está estrechamente relacionado con el ciclo de crecimiento del cabello. La capa adiposa se engrosa cuando se inicia el anágeno; en contraste, la capa adiposa comienza a retroceder cuando los folículos están en fase telógena o en reposo. Aunque nuestro y otros trabajos previos demostraron que el tejido adiposo intradérmico puede regular la regeneración cíclica de los folículos pilosos, si la oscilación del espesor de la capa de adipocitos está regulada por la epidermis o los folículos pilosos es poco conocida. Recientemente, Donati et al descubrieron que la diferenciación de adipocitos se produjo mediante la activación de la señalización epidérmica de Wnt / β-catenina y esta respuesta está mediada por la estimulación de la secreción de factores adipogénicos, incluidas las vías de señalización de insulina y BMP. Este estudio señala el hecho de que la interacción entre diferentes células o tejidos es importante en el mantenimiento de la homeostasis de los órganos. Además, un estudio reciente demostró además que diferentes células pueden hablar entre sí a través de vías de señalización paracrina. Al usar un sistema de cocultivo basado en transwell, Bassino et al., Identificaron que las células de la papila dérmica del folículo humano (FDPC) pueden promover la supervivencia, la proliferación y la tubulogénesis de las células endoteliales microvasculares humanas (HMVEC) a través de la liberación del factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF) y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), dos mediadores proangiogénicos potentes cuya expresión alterará el crecimiento de los folículos capilares. Por otro lado, la producción de β-catenina de FDPC, que es importante para la regeneración del cabello, puede potenciarse con HMVEC. Esta interacción entre FDPC y HMVEC proporciona una buena ilustración de que la regeneración se produce a través del “trabajo en equipo” mediante la colaboración entre una variedad de células, tejidos e incluso órganos.

Conclusión

Las células troncales contienen la pista para la regeneración. Muchas personas están ansiosas por evitar el envejecimiento y los trastornos degenerativos a través de avances científicos que revelan cómo se regulan las células troncales. En el pasado, se pensaba que el nicho de las células troncales, el microambiente más cercano o que rodea a las células troncales, era el único y principal “centro de regulación de células troncales”. Sin embargo, cada vez más evidencia indica que la regulación de células troncales es una red complicada a través de interacciones entre diferentes capas del micro y macro ambiente. Las células troncales pueden reunir y resumir todas las señales (incluidos los moduladores positivos y negativos) de una variedad de fuentes para decidir si la respuesta de regeneración se debe buscar o no. Por otro lado, las células troncales no solo reciben señales de estos entornos múltiples, sino que también emiten señales a las células circundantes para mantener la homeostasis. Estos hallazgos demuestran que la respuesta de regeneración se basa en interacciones colaborativas entre células, tejidos y órganos. A través de estas interacciones, mediadas en parte por la transducción de señales, tendrá lugar una respuesta de regeneración efectiva y colectiva, tal vez en forma de “detección de quórum” a nivel de tejido.