El Nicho de las Células Troncales Modulables 1

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El cabello y las plumas son únicos porque:

  • Sus células troncales están contenidas dentro de una estructura folicular
  • Se someten a regeneración cíclica repetidamente durante toda la vida
  • La regeneración ocurre fisiológicamente en individuos sanos
  • La regeneración también se induce en respuesta a una lesión.

El control preciso de este proceso de regeneración cíclica es esencial para mantener la homeostasis de los organismos vivos. Si bien las células troncales están reguladas por el nicho microambiental adyacente dentro del folículo, este nicho también se modula dinámicamente por señales macroambientales extra-foliculares, lo que permite que las células troncales se adapten a un entorno cambiante más grande y a necesidades fisiológicas. Aquí revisamos varios ejemplos de macroambientes que se comunican con los folículos: tejido adiposo intradérmico, sistema inmune innato, hormonas sexuales, envejecimiento, ritmo circadiano y ritmos estacionales. Las enfermedades relacionadas también se discuten. Revelar los mecanismos de cómo se modulan los nichos de células troncales proporciona pistas para la medicina regenerativa. Dado que las células troncales son difíciles de manipular, enfocar las aplicaciones terapéuticas de traducción en los entornos parece ser un enfoque más práctico.

Las células troncales especializadas que residen en la mayoría de los tejidos y órganos poseen la capacidad de autorrenovación y de diferenciación multipotente para mantener la función del órgano y la salud del organismo. En algunos tejidos, como la piel y los intestinos, las células troncales permanecen en un estado de reposo prolongado. Sin embargo, en la mayoría de los tejidos, las células troncales pueden activarse de forma transitoria cuando sea necesario durante la regeneración de órganos fisiológicos o en respuesta a una lesión. Por lo tanto, parece que nuestra capacidad para superar los trastornos degenerativos y los problemas de envejecimiento son objetivos alcanzables si podemos identificar y recolectar células troncales en diversos tejidos. Sin embargo, las células troncales son relativamente raras y son difíciles de distinguir de sus vecinas con marcadores moleculares actuales. En lugar de aislar y trasplantar células troncales, uno simplemente podría aumentar los mecanismos naturales para activar las células troncales residentes dentro del tejido de interés. Hasta la fecha, no ha sido fácil regular la actividad de las células troncales, a pesar de que están controladas en parte por su nicho especializado. Usando una variedad de enfoques, se ha hecho evidente que regular la actividad de las células troncales es más complicado de lo que se había imaginado anteriormente, por lo que se necesitará un esfuerzo concertado para resolver este rompecabezas.

La piel como órgano modelo

La piel es una epidermis de varias capas que recubre la dermis que descansa sobre el tejido adiposo. Una de las funciones principales de la piel es formar una barrera para evitar la pérdida de líquidos. También sirve para prevenir la infección utilizando un sistema inmune compuesto por células de Langherhans en la epidermis y macrófagos, mastocitos y linfocitos dentro de la dermis. La piel está altamente vascularizada e inervada. Los folículos pilosos y las glándulas sudoríparas son mini órganos que residen dentro de la piel. Por lo tanto, la piel es un órgano complejo que cumple muchas funciones que son esenciales para la vida.

Estructura de la piel con muchos componentes de tejido diferentes dentro y entrada del entorno externo

La epidermis está compuesta de tres capas. 1) La epidermis, la capa más externa, está compuesta principalmente por queratinocitos. Previene la pérdida de agua y funciona como una barrera contra la infección a través de las células inmunes, como las células de Langerhans, que residen dentro. 2) La dermis, la capa media de la piel, contiene tres tipos principales de células, fibroblastos, adipocitos y células inmunes, incluidos macrófagos, mastocitos y linfocitos. 3) Los adipocitos residen dentro de la capa subcutánea. Los melanocitos, las células productoras de pigmento, también se encuentran dentro de la epidermis y colorean la piel y los pelos. En los humanos, los melanocitos aparecen tanto en los folículos pilosos como en la epidermis interfolicular, sin embargo, en ratones, los melanocitos solo se pueden encontrar dentro de los folículos pilosos y se activan durante la regeneración del cabello. Los folículos pilosos, que se regeneran cíclicamente a lo largo de la vida y las glándulas sudoríparas, son otros dos mini órganos importantes que habitan la piel. La piel también está ricamente vascularizada e inervada; Es probable que las células dentro de estas estructuras tengan su propio reloj circadiano que podría modificar sus funciones, incluidas las respuestas sensoriales, la regulación del calor y la oxigenación. Existe evidencia de un reloj circadiano activo en todos los tipos de células de la piel, y es muy probable que distintas funciones se modulen en diferentes tipos de células. También se sabe que la actividad del reloj circadiano en la piel está coordinada por el núcleo supraquiasmático, presumiblemente a través de mediadores neuronales y hormonales, aunque esto aún no se ha definido en la piel.

El modelo de células troncales del folículo piloso

El folículo piloso es un gran modelo para estudiar la biología de las células troncales porque es uno de los pocos órganos que puede regenerarse cíclicamente a lo largo de la vida. El proceso cíclico pasa por fases de anágeno (fase de crecimiento), catágeno (fase de involución) y telógeno (fase de reposo) (Fig. 2). Este ciclo permite que las células troncales del cabello salgan brevemente de su estado inactivo para generar una progenie amplificadora transitoria y diferenciarse en diferentes porciones de los folículos pilosos. Las células troncales capilares ubicadas en el área del bulto pueden activarse mediante procesos fisiológicos o en respuesta a una lesión.

Ciclos regenerativos de los folículos pilosos y de las plumas, y la regulación de la activación / inactividad de las células troncales

(A – B) La estructura y el ciclo de regeneración de un folículo piloso. (C) El estado de las células troncales del cabello, en reposo o activo, se decide por el equilibrio entre las señales Wnt o BMP dentro del folículo piloso. Existen múltiples moléculas que pueden modular la actividad de Wnt y BMP, ya sea desde un nicho intra-folicular o desde un entorno extra folicular. Las células troncales básicamente resumen estas actividades para decidir permanecer inactivo o convertirse en estado activado. (D – E) La estructura y el ciclo de regeneración de un folículo de plumas.

Durante muchos años, se pensó que el ciclo del folículo piloso estaba controlado exclusivamente por reguladores como la actividad periódica de β-catenina que emana del interior del folículo. Demostraron que durante el período de telógeno refractario (telógeno temprano o más estado de reposo), los niveles altos de BMP6 y FGF-18 son secretados por la capa de protuberancia interna K6 + de los folículos pilosos para inactivar las células troncales del cabello. Tras la transición a la fase telógena competente (telógeno tardío o listo para regenerar), FGF-7, FGF-10, TGF-β2 y noggin (inhibidor de BMP) se secretan de la papila dérmica, una población de células mesenquimales especializadas rodeadas por células de la matriz capilar. Estos factores de crecimiento activan el germen capilar para liberar señales Wnt / β-catenina que estimulan el reingreso anágeno (Fig. 2C) [10]. Nos referimos a estos factores intra-foliculares como provenientes del microambiente. Sin embargo, más recientemente se descubrió que otros reguladores externos al folículo controlan su ciclo. Nos referimos a estos como provenientes del macroambiente. Existe una vasta literatura que discute factores microambientales intra-foliculares que influyen en el ciclo del folículo. Esta revisión discutirá cómo cinco diferentes fuentes de factores macroambientales regulan el ciclo folicular al influir en las vías de señalización molecular dentro de los folículos. Hablamos principalmente de las células troncales del cabello, pero también referiremos a otros sistemas de células troncales.